Obsedantno-kompulzívna porucha

Priekopníckymi prácami boli štúdie s použitím PET techniky a fluórdeoxyglukózy, ktoré ukázali, že v prípade pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou dochádza k zvýšenému bazálnemu metabolizmu glukózy v oblasti pravého spodinového mozgového jadra (angl. caudate nucleus). Liečba s využitím antidepresíva zo skupiny SSRI fluoxetinu alebo psychoterapie (behaviorálna terapia na princípe expozície a prevencii odpovede) bola rovnako účinná v reverzibilnej korekcií uvedeného bazálnemu metabolizmu glukózy. Zníženie bazálneho metabolizmu glukózy korelovalo so zlepšením klinického obrazu pacientov. Podobné zmeny bazálneho metabolizmu glukózy boli nájdené aj v ľavej hemisfére (angl. hemisphere). Taktiež bola zistená korelácia medzi zvýšenou metabolickou aktivitou v orbitálnom kortexe (angl. orbital cortex) a talame (angl. thalamus) so zvýšenou metabolickou aktivitou v oblasti pravého spodinového mozgového jadra pred začatím liečby. Táto korelácia zmizla v prípade úspešnej liečby. Zaujímavou skutočnosťou je zistenie, že v oblasti ľavej hemisféry nebola zistená signifikantná korelácia medzi metabolickou aktivitou v ľavej časti opasku (angl. cingulate) a metabolickou aktivitou v ľavom spodinovom mozgovom jadre pred liečbou, ale iba po úspešnej liečbe  (Baxter a spol., 1992). Podobné výsledky boli zistené aj v iných štúdiách s použitím zobrazovacích techník zameraných na účinok antidepresív (klomipramin a paroxetin) v liečbe obsedantno-kompulzívnej poruchy (Benkelfat a spol., 1990; Hansen a spol., 2002). Uvedené poznatky v budúcnosti môžu najsť aj praktické uplatnenie v liečbe obsedantno-kompulzívnej poruchy. Čím je nižšia metabolická aktivita pred liečbou meraná PET-fluórdeoxyglukóza technikou v ľavom a pravom orbitofrontálnom kortexe (angl. orbitofrontal cortex), tým je možné predpokladať lepšiu odpoveď na liečbu paroxetínom (Saxena a spol., 1999). Uvedená skutočnosť naznačuje úlohu orbitofrontálneho kortexu v symptomatológii obsedantno-kompulzívnej poruchy. Samozrejme rôzne podoblasti orbitofrontálneho kortexu môžu rôzne prispievať k patofyziológii a farmakoterapii (Saxena a spol., 1999). Zaujímavým zistením je skutočnosť, že nižšia metabolická aktivita v oblasti orbitofrontálneho kortexu predikuje lepšiu odpoveď na farmakoterapiu ako na psychoterapiu a vyššia metabolická aktivita naopak (Brody a spol., 1998). Odpoveď na tento rozdiel nie je známa. Ide o dôsledok dizajnu štúdie – nerandomizovaná, nezaslepená štúdia bez kontroly placebom, alebo nízka metabolická aktivita v oblasti orbitofrontálneho kortexu môže byť vo vzťahu k úlohe tejto oblasti v kontrole správania a inhibícii správania (Etkin a spol., 2005). Vcelku možno povedať, že pri užití PET u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou sa zistil zvýšený glukózový metabolizmus, alebo prietok krvi mozgom v orbitofrontálnom kortexe, prednom opaskovom závite (angl. anterior cingulate gyrus), v kline (angl. cuneus) a talame. Tieto zvýšené  aktivity  poklesnú v odpovedi na  množstvo terapeutických modalít ako sú SSRI a kognitívno behaviorálna terapia. SSRI  zlepšujú OCD symptomy znížením  funkčnej aktivity v okruhoch orbito-frontálne-bazálne gangliá-thalamo-kortikálne (Swedo, 1992).

Nasledujúce práce potvrdili uvedené skutočnosti a ukázali tiež na ďalšie oblasti pravej hemisféry, ako je zvýšenie mozgovej aktivity meranej už spomínanou PET-fluórdeoxyglukóza technikou v oblasti medzi štruktúrami mozgu – orbitálne závity (angl. orbital gyri) a spodinové mozgové jadro a v oblasti medzi štruktúrami mozgu orbitálne závity a talamus v pravej časti hemisféry. V prípade použitia kognitívno-behaviorálnej terapie došlo k podstatnému zníženiu metabolickej aktivity v uvedených častiach mozgu. Zníženie metabolickej aktivity opäť korelovalo so zlepšením klinického obrazu pacientov.  Z uvedených experimentálnych výsledkov je zrejmé, že tieto štruktúry mozgu hrajú úlohu pri symptómoch obsedantno-kompulzívnej poruchy (Schwartz a spol., 1996). Tieto skutočnosti boli nezávisle potvrdené meraním zvýšeného prietoku krvi v mozgu s využitím počítačovej tomografie. Zniženie prietoku krvi pravým spodinovým mozgovým jadrom korelovalo s úspešnosťou behaviorálnej psychoterapie v liečbe klinicky významnej symptomatológie ochorenia (Nakatani a spol., 2003). Neuropsychologická dysfunkcia  je považovaná  za medzistupeň medzi mozgovou dysfunkciu a fenomenológiou. Veľa neuropsychologických prác poukázalo, že určité  kognitivne deficity, vrátane  porúch exekutívnej a vizuálnej pamäti, sú spojené s obsedantno-kompulzívnou poruchou (Rauch,1992).

Dnes už je zrejmé, že v prípade obsedantno-kompulzívnej poruchy hrajú dôležitú úlohu aj ďalšie štruktúry mozgu, čo môžeme usudzovať zo štúdii, ktoré ukázali na redukciu objemu orbitofrontálnej (angl. orbital frontal) časti mozgu a amygdaly (angl. amygdala), alebo abnormálnu mikroštruktúru bielej hmoty v oblasti predného opaskového závitu (angl. anterior cingulate) (Szeszko a spol., 1999; 2005). Úloha predného opasku a orbitofrontálneho kortexu v patogenéze obsedantno-kompulzívnej poruchy sa zdá byť logickou z pohľadu úlohy uvedených štruktúr mozgu v detekcii konfliktov a ich riešení, ako aj inhibície správania, teda kľúčových cieľov pre psychoterapiu (Etkin a spol., 2005). Ukazuje sa, že obsedantno-kompulzívna porucha z pohľadu zmien v štruktúre a aktivite mozgu predstavuje zložitú neuropatológiu zasahujúcu nielen v literatúre dobre popísané abnormality v orbitofrontálnej-prúžkované teleso oblasti (angl. orbitofronto-striatal area) mozgu (Chamberlain a spol., 2005; Menzies a spol., 2008). Dodnes ostáva diskutovanou otázkou vplyvu imunitného systému, respektíve bakteriálnych (Streptococcus) infekcii na vznik obsedantno-kompulzívnej poruchy (Da Rocha a spol., 2008).

Moderné zobrazovacie techniky tiež potvrdili skutočnosť, že v prípade obsedantno-kompulzívnej poruchy existuje niekoľko rôznych klastrov symptómov. U pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou so symptómom zameraným na zhromažďovanie/hromadenie vecí boli zistené rozdiely v metabolizme glukózy v mozgu v porovnaní s inými pacientmi s obsedantno-kompulzívnou poruchou bez uvedeného symptómu. Symptóm zhromažďovania/hromadenia vecí je definovaný ako získavanie a neschopnosť zbaviť sa bezcenných vecí, napriek tomu že tieto nemajú žiadnu hodnotu (pre ostatných). Predpokladá sa, že 10-20 % pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou má kompulzívny zhromažďovací symptóm ako jeden z dominantných prejavov ochorenia (Saxena a spol., 2004).

U pacientov s kompulzívnym zhromažďovacím symptómom vecí bol zistený signifikantne nižší metabolizmus glukózy v zadnom opaskovom závite (angl. posterior cingulate gyrus), predno-zadnom opaskovom závite (angl. dorsal anterior cingulate gyrus) a klinu (angl. cuneus) v porovnaní s pacientmi bez tohto symptómu. Naproti tomu pacienti bez kompulzívneho zhromažďovacieho symptómu mali signifikantne zvýšený metabolizmus glukózy v talame (obojstranne) a v spodinovom mozgovom jadre. Závažnosť kompulzívneho zhromažďovacieho symptómu negatívne korelovala s metabolickou aktivitou glukózy predno-zadnom opaskovom závite. Uvedená práca otvára priestor pre diskusiu, do akej miery neurobiologická heterogenita  môže ovplyvňovať priebeh a liečbu obsedantno-kompulzívnej poruchy (Saxena a spol., 2004). Taktiež do popredia vystupuje otázka klasifikácie kompulzívneho zhromažďovacieho symptómu ako samostatného klinického syndrómu a/alebo symptómu obsedantno-kompulzívnej poruchy (Pertusa a spol., 2008).

Zaujímavou prácou je využitie D-cykloserínu pri augmentácii expozičnej (kognitívno-behaviorálnej) psychoterapie v liečbe obsedantno-kompulzívnej poruchy. D-cykloserín sa v minulosti používal na liečbu tuberkulózy. Pacienti liečení s D-cykloserínom v porovnaní s pacientmi liečenými placebom potrebujú nižší počet expozičných psychoterapeutických sedení na dosiahnutie klinicky významných zlepšení a taktiež odstúpenie od liečby je nižšie v skupine liečenej D-cykloserínom v porovnaní s placebom. Zaujímavé je, že s rastúcim počtom expozičných psychoterapeutických sedení sa rozdiel medzi obidvoma uvedenými skupinami znižuje. Jedným z možných vysvetlení je paradoxný účinok D-cykloserínu – z agonistu sa stáva antagonista NMDA (N-metyl-D-aspartát) glutamátového receptoru pri vysokých dávkach a/alebo pri dlhodobom dávkovaní (Quartermain a spol., 1994). U pacientov liečených D-cykloserínom sa mohol postupne prejaviť tento paradox účinku pri neskorších expozičných psychoterapeutických sedeniach v porovnaní so začiatkom liečby. D-cykloserín môže posilňovať vplyv expozičnej psychoterapie na oslabenie väzby medzi stimulom (verejné toalety) a výstupmi spojenými s obavami/strachom, čo má za následok zníženie odpovede (úzkosť) spolu s potrebou rituálu (umývanie sa) a vyhýbania sa stimulom (Kushner a spol., 2007). Uvedené výsledky boli potvrdené aj v iných štúdiách, v ktorých u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou liečených behaviorálnou psychoterapiou a augmentáciou D-cykloserínom v porovnaní s placebom došlo k signifikantne významnému zlepšeniu symptómov obsedantno-kompulzívnej poruchy v strede liečby a symptómov depresie na konci liečby (Wilhem a spol., 2008).

Možné teoretické vysvetlenie synergického účinku farmakoterapie s využitím D-cykloserínu a psychoterapie spočíva vo využití neuroplasticity mozgu – D-cykloserín ako molekula stimulujúca neuroplasticitu a psychoterapia závislá od neuroplasticity. Kombinácia D-cykloserínu ako látky podporujúcej neuroplasticitu a psychoterapie závislej na neuroplasticite môže predstavovať významný koncept pre psychiatriu, teda chemickej stimulácie NMDA glutamátovej synapsy dôležitej v procese  krátkodobého učenia sa a pamäti v rovnakom čase, keď psychoterapia pomáha pacientovi učiť sa nové vzorce správania  (Krystal, 2007). D-cykloserín je agonistom NMDA glutamátového receptoru a výsledky pokusov na hlodavcoch ukazujú, že D-cykloserín urýchľuje expozičné učenie u pokusných zvierat  (Walker a spol., 2002). Predpokladá sa, že D-cykloserín pôsobí kooperatívne s glutamátom, ktorý sa pravdepodobne uvoľňuje cez synaptickú aktivitu v dôsledku kognitívno-behaviorálnej psychoterapie, na úrovni NMDA glutamátového receptoru (Rothbaum, 2008). Samotný mechanizmus pôsobenia D-cykloserínu na úrovni NMDA glutamátového receptoru je však oveľa zložitejší, istú úlohu tu hrá koncentrácia glycínu ako koagonistu a tiež subjednotkové zloženie NMDA glutamátového receptoru (Krystal, 2007). Ako už bolo spomenuté, za istých okolností D-cykloserín má aj antagonistický účinok na NMDA glutamátový receptor, môžeme predpokladať aj jeho účinok v modulovaní dráh mozgu, teda mimo účinku na neuroplasticitu mozgu. Je známe, že antagonistami NMDA glutamátového receptoru sú aj anxiolytiká a antidepresíva (Krystal, 2007).

O D-cykloseríne budeme ďalej pojednávať v ďalšej kapitole v súvislosti s jeho využitím pri augmentácii psychoterapie v liečbe úzkostných porúch (fóbii).