Depresívna porucha

V praxi existuje široká variabilita v klinických obrazoch depresívnych pacientov, čo možno predstavuje rôzne neurobiologické mechanizmy a anatomické okruhy  v patogenéze porúch nálady. V posledných rokoch sa zistili mikroskopické a makroskopické zmeny v mozgoch depresívnych pacientov. Podľa fMRI sú makroskopické zmeny hlavne v limbicko-kortikálne-palidálne-talamickom trakte. Tento neuroanatomický okruh má mohutné projekcie do prefrontálneho  kortexu, amygdaly, hipokampu, striata, ventrálneho palida a mediodorsálneho talamu (Soares & Mann,1997; Sheline, 2000). Je zaujímavé, že aj u neurologických ochorení, napr. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, epilepsia, cievna mozgová príhoda, ktoré sa spájajú s výskytom depresie dochádza k zmenám mozgu v oblastiach spojených s depresiou, resp. k zmenám aktivity počas depresie – frontálny kortex, amygdala, bazálne gangliá a hipokampus (Sheline, 2003).

U pacientov s veľkou depresívnou poruchou bolo zistené zobrazovacími technikami zvýšenie metabolickej aktivity v prefrontálnom kortexe, spodinovom mozgovom jadre, talame a naopak zníženie metabolickej aktivity v spánkovom laloku (Brody a spol., 2001). Predpokladá sa, že dorzálne mozgové štruktúry (napr. dorzolaterálny prefrontálny kortex (angl. dorsolateral prefrontal cortex)) majú zníženú aktivitu a ventrálne mozgové štruktúry (napr. ventrolaterálny prefrontálny kortex (angl. ventrolateral prefrontal cortex)) zvýšenú aktivitu počas veľkej depresívnej poruchy, čo svedčí o rozdielnych funkčných zmenách počas ochorenia (Drevets, 1998). Zníženie metabolickej aktivity mozgom zistené u depresií neskoršieho veku má často vaskulárny podklad (Sneed a sol., 2006). Podľa PET nálezov sa začínajúca depresia prejavuje aktiváciou orbitofrontálneho kortexu, mediálneho prefrontálneho kortexu, predného cingulárneho kortexu, inzulárneho kortexu a predného spánkového laloku (angl. anterior temporal lobus) (Mayberg a spol., 1999). V neurofyziológii veľkej depresívnej poruchy majú kortikálne štruktúry mnohopočetné spojenia s amygdalou, hipokampom, talamom a ventrálnym striatom. Je to zaujímavé z dôvodu, že amygdalohipokampálny komplex  je spojený  s prefrontálnym  kortexom cez hypotalamus, mediálny talamus a predný opaskový závit (angl. anterior cingulate). Tieto prepojené siete  slúžia pre vyjadrenie  emócii a správania (Drevets a spol., 1992). Predpokladá sa, že prefrontálny kortex má inhibičný efekt na limbické časti mozgu (napr. amygdala) a preto ich trvalá emocionálna reaktivita môže byť dôsledkom zníženej exekutívnej funkcie prefrontálneho kortexu (DeRubeis a spol., 2008). Prepojenie medzi rôznymi štruktúrami mozgu má komplexný charakter. Štúdie na zdravých jedincoch pomocou zobrazovacích techník ukázali na prepojenie ľavej amygdaly s predným opaskovým kortexom (angl. anterior cingulate cortex) pri spracovaní negatívnych vonkajších stimulov. Sila tohto prepojenia určuje efektívnosť spracovania negatívneho stimulu a adaptívneho správania redukujúceho dopad tohto stimulu (Kienast a spol., 2008).

Zmeny v metabolickej aktivite mozgu merané pomocou PET techniky a fluórdeoxyglukózy boli zistené aj v priebehu dňa u pacientov s veľkou depresívnou poruchou. U týchto pacientov pozorujeme zmeny nálady aj počas dňa, keď večer  dochádza k relatívnemu zlepšeniu v porovnaní s ranným časom. Vyvstáva otázka, či diurnálne zmeny nálady ráno – večer u pacientov s depresiou sú aspoň čiastkovým dôsledkom regionálnych zmien v metabolizme glukózy vo ventrálnych (amygdala, inzula, prefrontálny kortex, ventrálne striatum, predná časť predného opaskového závitu (angl. ventral anterior cingulate gyrus)) a dorzálnych (hipokampus, prefrontálny kortex, zadná časť predného opaskového závitu (angl. dorsal anterior cingulate gyrus)) emocionálnych systémoch. Ventrálny emocionálny systém je dôležitý z hľadiska identifikácie emocionálneho významu stimulu, tvorby afektívneho stavu a automatickej regulácie emocionálnej odpovede, zatiaľ čo dorzálny emocionálny systém hrá úlohu v regulácii afektívneho stavu smerom k reakcii a následnému správaniu (Phillips a spol., 2003a; 2003b). Pacienti s depresiou večer v bdelom stave v porovnaní s bdelým stavom ráno a zdravými jedincami mali mierne zvýšený metabolizmus glukózy meraný PET-fluórdeoxyglukóza technikou v oblasti linguálneho a fusiformného kortexu (angl. lingual, and fusiform cortices), retikulárnej štruktúry medzimozgu (angl. midbrain reticular formation) a v oblasti mozgového kmeňa locus coeruleus (angl. locus coeruleus). Výrazne vyššia metabolická aktivita bola nameraná v oblasti temenného a spánkového kortexu (angl. parietal and temporal cortices).  Pacienti s depresiou mali hypermetabolizmus v subkortikálnych a limbicko-paralimbických oblastiach (napr. amygdala, stiatum, inzula, uncus) a hypometabolizmus v oblasti čelového a temenného kortexu (angl. frontal and parietal cortex) v porovnaní so zdravými jedincami aj ráno a večer (Germain a spol., 2007). Uvedené skutočnosti naznačujú, že večerné zlepšenie nálady u pacientov s depresiou môže byť aspoň čiastočne dané normalizáciou rovnováhy medzi ventrálnymi a dorzálnymi emocionálnymi neuronálnymi systémami (Phillips a spol., 2003a; 2003b).

V prípade veľkej depresívnej poruchy bol študovaný prietok krvi jednotlivými časťami mozgu s využitím SPECT zobrazovacej metódy u pacientov liečených antidepresívom zo skupiny SNRI venlafaxinom alebo interpersonálnou psychoterapiou. U pacientov úspešne liečených venlafaxinom bolo zistené zvýšenie metabolickej aktivity v oblasti pravých bazálnych ganglií (angl. basal ganglia) a pravého zadného spánkového kortexu (angl. posterior temporal cortex). V skupine pacientov liečených interpersonálnou psychoterapiou zvýšená metabolická aktivita bola zaznamenaná v oblasti pravých bazálnych ganglií a limbického pravého zadného cingulárneho kortexu (angl. limbic right posterior cingulate cortex). Hlavným rozdielom bola zvýšená metabolická aktivita, respektíve zvýšený prietok krvi v limbickej oblasti u pacientov liečených interpersonálnou psychoterapiou (Martin a spol., 2001). Štúdie boli vykonané aj s inými antidepresívami (SSRI, tricyklické antidepresíva, MAO inhibítory) a väčšinou sa zistila po nich normalizácia hypometabolizmu frontálnej oblasti (Navarro a spol., 2002).

Interpersonálna psychoterapia v porovnaní s antidepresívom zo skupiny SSRI paroxetinom bola študovaná aj PET-fluórdeoxyglukóza technikou. Pred začatím liečby mali pacienti v obidvoch skupinách zvýšenú metabolickú aktivitu v prefrontálnom kortexe (angl. prefrontal cortex), spodinovom mozgovovom jadre (angl. caudte) a talame (angl. thalamus), zníženú metabolickú aktivitu v oblasti spánkového laloku (angl. temporal lobe).  Obidve terapeutické metódy viedli k úprave metabolizmu v spomenutých oblastiach. Po skončení liečby skupina liečená paroxetinom mala zníženú metabolickú aktivitu v oblasti ľavého a pravého prefrontálneho kortexu a predného opaskového závitu (angl. anterior cingulate gyrus). V skupine pacientov liečených interpersonálnou psychoterapiou bolo zníženie metabolickej aktivity zaznamenané len v oblasti pravého prefrontálneho kortexu a predného opaskového závitu. V obidvoch skupinách taktiež došlo k zvýšeniu metabolickej aktivity v oblasti spánkového laloku  (Brody a spol., 2001).

Obidve práce ukázali, že interpersonálna psychoterapia bola účinná v normalizácií uvedených metabolických abnormalít podobne ako antidepresíva paroxetin a venlafaxin. Aj keď na druhej strane zníženie hodnôt v Hamiltonovej škále depresie bolo väčšie pri antidepresívach  (Brody a spol., 2001; Martin a spol., 2001).

Podobne bola porovnávaná aj kognitívno-behaviorálna terapia s venlafaxínom opäť s využitím PET-fluórdeoxyglukóza techniky v liečbe veľkej depresívnej poruchy. Odpoveď na liečbu bola porovnateľná v obidvoch skupinách. V skupine liečenej venlafaxínom podobne ako v prípade antidepresív zo skupin SSRI bolo zistené zníženie metabolickej aktivity v oblasti ventromediálneho frontálneho kortexu (angl. ventromedial frontal cortex) a zvýšenie metabolickej aktivity v spánkovej kôre (angl. temporal cortex). Pre venlafaxin na rozdiel od antidepresív zo skupiny SSRI sa ukázali ako špecifické aj zmeny v metabolickej aktivite v opasku (angl. subgenual cingulate (Brodmann’s area 25)), zadného opasku (angl. posterior cingulate (Brodmann’s area 29)), putamenu (angl putamen), ventrolaterálneho prefrontálneho a spánkového kortexu (angl. ventrolateral prefrontal and temporal cortices), ktoré už boli popísané v literatúre pri liečbe venlafaxinom (Davies a spol., 2003; Goldapple a spol., 2004). Zaujímavým zistením bolo zvýšenie metabolickej aktivity v oblasti zadného talamu (angl. posterior thalamus), dorzálnej inzuly (angl. dorsal insula) a okcipitálneho kortexu (angl. occipital cortex) u pacientov neodpovedajúcich na liečbu venlafaxinom. Autori ako možné vysvetlenie predpokladajú, že ide o špecifický účinok daného antidepresíva (Kennedy a spol., 2007). Podobne aj stimulácia Brodmannovej oblasti 25 pomocou elektród (angl. chronic deep brain stimulation) u pacientov rezistentných k farmakologickej liečbe sa ukázala účinnou, aj keď išlo o malú vzorku, a viedla k zníženiu metabolickej aktivity v danej oblasti mozgu (Mayberg a spol., 2005).

Vysvetlenie zmien v metabolickej aktivite rôznych častí mozgu v liečbe venlafaxinom v porovnaní s inými antidepresívami môže byť v tom, že venlafaxin je duálne pôsobiace antidepresívum blokujúce spätné vychytávanie serotonínu a noradrenalínu (vo vyšších dávkach aj dopamínu), preto sa usudzuje na jeho širšie pôsobenie v mozgu.

V skupine pacientov odpovedajúcich na liečbu kognitívno-behaviorálnou terapiou výsledky ukázali v súlade so známymi poznatkami na zvýšenie metabolickej aktivity v hipokampe a v predno-zadnom opasku (angl. dorsal anterior cingulate (Brodmann’s area 24c)), a tiež zníženie metabolickej aktivity dorzolaterálnej, ventrolaterálnej a medialnej frontálnej kôre (angl. dorsolateral (Brodmann’s areas 9,46), ventrolateral (Brodmann’s areas 47,11) and medial (Brodmann’s areas 9, 10, 11) frontal cortices). Novým poznatkom bolo zvýšenie metabolickej aktivity v Brodmannovej oblasti 32 (angl. anterior subgenual/ventromedial frontal cortex anterior cingulate (Brodmann’s area 32)) a zníženie metabolickej aktivity v prefrontálnych oblastiach (angl. prefrontal regions (ventrolateral (Brodmann’s areas 47, 11)) and dorsomedial ((Brodmann’s area 8) frontal cortices))).

V obidvoch skupinách, teda v skupine liečenej farmakologicky a v skupine liečenej psychoterapiou sa zhodne zistilo zníženie metabolickej aktivity bilaterálne v oblasti orbitofrontálneho kortexu (angl. orbitofrontal cortex) a ľavého medialneho prefrontálneho kortexu (angl. medial prefrontal cortex), spolu so zvýšením metabolickej aktivity v pravom okcipitálno-temporálnom kortexe (angl. occipital-temporal cortex).

Zistené rozdiely medzi farmakologickou liečbou a psychoterapiou boli nájdené v dvoch oblastiach mozgu - zvýšenie metabolickej aktivity v Brodmannovej oblasti 24c v prípade liečby psychoterapiou a zníženie metabolickej aktivity v Brodmannovej oblasti 25 v prípade liečby venlafaxinom (Kennedy a spol., 2007).

V podstate išlo o rovnaké rozdiely aké boli zistené v predchádzajúcej štúdii porovnávajúcej kognitívno-behaviorálnej terapiu s liečbou paroxetinom (Goldapple a spol., 2004). Vysvetlenie uvedeného rozdielu môže byť dané rozdielnymi mechanizmami účinku farmakoterapie a psychoterapie na mozog. Druhé vysvetlenie vychádza z poznatkov o vzťahu medzi metabolickou aktivitou v Brodmannovej oblasti 25 a závažnosťou depresie, uvedený rozdiel mohol vzniknúť vplyvom veľkosti študovanej vzorky ako systémová chyba daná distribúciou podľa závažnosti depresie (Kennedy a spol., 2007). Samozrejme musíme mať na zreteli veľmi komplexný obraz etiológie veľkej depresívnej poruchy (Antonijevic, 2006; Kendler a spol., 2006).

Na základe rôznych štúdii s využitím zobrazovacích techník bol vyvodený predpoklad, že farmakologická liečba antidepresívami môže priamo zasahovať do limbických častí mozgu, skôr ako modulovaním inhibičného účinku prefrontálneho kortexu. Antidepresíva zo skupiny SSRI zvýšujú dostupnosť serotonínu v synapse, čo môže viesť k inhibícii amygdaly a tiež aj iných ventrálnych limbických štruktúr, ako bolo zistené pomocou zobrazovacích techník. V uvedených štúdiach bola pozorovaná aj zvýšená aktivita v dorzálnych prefrontálnych častiach mozgu, čo by mohlo byť tiež dôsledkom zníženej limbicko-kortikálnej inhibície. Zvýšená aktivita amygdaly môže negatívne ovplyvňovať funkciu prefrontálneho kortexu. Kognitívna terapia na rozdiel od farmakoterapie by mohla pôsobiť primárne cez zvýšenie inhibičnej funkcie prefrontálneho kortexu na limbické štruktúry (amygdalu). Výsledkom kognitívnej terapie alebo farmakoterapie  je zníženie aktivity amygdaly a zvýšenie aktivity prefrontálneho kortexu. U zdravých jedincov sa predpokladá, že obidve štruktúry mozgu – prefrontálny kortex a amygdala sa vzájomne ovplyvňujú (DeRubeis a spol., 2008).

Pri analýze účinku psychoterapie a/alebo farmakoterapie bude treba pravdepodobne zohľadniť aj genetické predispozičné faktory pre vznik depresie. Známym príkladom je vzťah medzi variantmi génu pre serotonínový transportér 5-HTT (označovaný tiež ako SLC6A4) a redukciou šedej hmoty mozgu v Brodmannovej oblasti 25 u nositeľov s (short) alely tohto génu (Meyer-Lindenberg & Weinberg, 2006). Uvedený gén 5-HTT existuje v dvoch variantoch líšiacich sa v počte opakovaní istých nukleotidových sekvencii – krátky variant s (short) a dlhý variant l (long). Tieto varianty sa líšia v oblasti promótoru génu, čo má za následok zmenu transkripcie tohto génu a teda aj v tvorbe príslušnej bielkoviny. Pri variante označovanom ako s pozorujeme zníženú transkripciu génu, naopak pri variante označovanom ako l zvýšenú transkripciu génu. Výsledok štúdie ukázal, že ľudia vo veku 21-26 rokov s jednou alebo dvoma kópiami variantu génu 5-HTT označovanými ako s (genotyp s/s alebo genotyp s/l) mali oveľa viac depresívnych symptómov, diagnostikovanej depresie a suicidality v porovnaní s nositeľmi dvoch kópii varianty génu 5-HTT označovanej ako l (genotyp l/l) v dôsledku vplyvu vonkajších stresujúcich faktorov (napr. strata zamestnania, úmrtie blízkej osoby, nešťastná láska). Ľudia s genotypom s/s mali až 43 % pravdepodobnosť vzniku veľkej depresívnej epizódy po minimálne 4 životných stresujúcich udalostiach, zatiaľ čo nositelia genotypu l/l „len“ 17 %. Podobné rozdelenie bolo nájdené aj vo vzťahu k samovražde, či už išlo o pokus alebo len myšlienky v súvislosti s depresiou (Caspi a spol., 2003).

Celkový obraz vplyvu farmakoterapie a/alebo psychoterapie na mozog je zrejme oveľa zložitejší. Bude nutné rozlíšiť, ktoré oblasti mozgu prispievajú k zlepšeniu symptómov ochorenia a ktoré prispievajú k samotnému mechanizmu danej liečby (Etkin a spol., 2005). Ďalšie práce tiež ukázali, že v prípade pacientov s veľkou depresívnou poruchou liečených kognitívno-behaviorálnou terapiou v porovnaní s pacientmi liečenými antidepresívom paroxetinom pozorujeme metabolické zmeny merané PET technikou s využitím fluórdeoxyglukózy v rovnakých, ale aj rozdielnych častiach mozgu ako odpovede na liečbu. V prípade psychoterapie bola zistená zvýšená metabolická aktivita glukózy v oblastiach mozgu – hipokampus, dorzálny opasok (angl. dorsal cingulate (Brodmann’s area 24)), naopak znížená metabolická aktivita v dorzálnom, ventrálnom a mediálnom frontálnom kortexe (angl. dorsal (Brodmann’s area 9/46), ventral (Brodmann’s area 47/11) and medial (Brodmann’s area 9/10/11) frontal cortex). U pacientov liečených paroxetínom bol tento obraz odlišný, zvýšená metabolická aktivita v prefrontálnej oblasti a znížená metabolická aktivita v oblasti hipokampu a opasku (angl. subgenual cingulate (Brodmann’s area 25)) (Goldapple a spol., 2004). Môžeme zhrnúť, že kognitívno-behaviorálna terapia podobne ako antidepresíva ovplyvňuje depresívnu poruchu pôsobením v špecifických limbických a kôrových oblastiach. Špecifické zmeny napr. vo frontálnom kortexe, opasku a hipokampe môžu odrážať špecifický mechanizmus psychoterapie v porovnaní s liečbou antidepresívom paroxetinom (Beauregard, 2007). Iným vysvetlením je, že psychoterapia a farmakoterapia pôsobia cez viaceré oblasti mozgu a výsledný efekt liečby je výsledkom ich vzájomných interakcii. Definitívna odpoveď zrejme bude daná prospektívnymi štúdiami porovnávajúcimi farmakoterapiu a psychoterapiu s využitím molekulárnych markerov (Linden, 2006).

Z tohto pohľadu budú iste zaujímavé štúdie s využitím moderných zobrazovacích techník sledujúcich pacientov so zlyhaním psychoterapie a nasadením farmakoterapie a naopak. Príkladom takéhoto typu výskumu môže byť štúdia pacientov s chronickou priebehom veľkej depresívnej poruchy, ktorá ukázala, že pri zlyhaní liečby antidepresívom nefazodonom sa javí ako účinná psychoterapia (Cognitive Behavioral Analysis System of Psychoterapy) a naopak (Schatzberg a spol., 2005).

Ďalšou významnou výzvou pre neurovedy je dlhodobé sledovanie účinku psychoterapie, resp. farmakoterapie na priebeh liečby daného ochorenia. Dlhodobé sledovanie pacientov s rekurentnou depresiou počas 6 rokov po vysadení farmakologickej liečby a liečených kognitívno-behaviorálnou psychoterapiou ukázalo na pozitívny účinok psychoterapie v prevencii relapsu ochorenia. Výsledky môžu viesť k úvahám o význame psychoterapie minimálne u časti pacientov po vysadení farmakologickej liečby (Fava a spol., 2004). Uvedené závery môžu nepriamo podporovať experimentálne výsledky o podobnom pôsobení psychoterapie a farmakologickej liečby na určité štruktúry mozgu.

Zaujímavým zistením bolo, že paroxetin, antidepresívum zo skupiny SSRI, mení rozdielnym spôsobom regionálnu metabolickú aktivitu mozgu v liečbe veľkej depresívnej poruchy v porovnaní s obsedantno-kompulzívnou poruchou meranú pomocou PET techniky s využitím fluórdeoxyglukózy. Pacienti dostávali rovnakú dávku paroxetinu a liečba trvala rovnaké obdobie. U pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou bolo zistené zníženie metabolickej aktivity v oblasti pravého spodinového mozgového jadra, pravého ventrolaterálneho prefrontálneho kortexu (angl. ventrolateral prefrontal cortex), orbitofrontálneho kortexu bilaterálne (angl. bilateral orbitofrontal cortex) a talamu. Naproti tomu u pacientov s veľkou depresívnou poruchou a tiež u pacientov so súčasným výskytom veľkej depresívnej poruchy a obsedantno-kompulzívnej poruchy sa zistilo zníženie metabolickej aktivity v ľavom ventrolaterálnom prefrontálnom kortexe a k zvýšeniu metabolickej aktivity v oblasti pravého striata (angl. striatum). Ďalším rozdielom v odpovedi na liečbu paroxetinom u pacientov s obsedantno-kompulzívnou poruchou bola spojená so znížením metabolizmu v striate, zatiaľ čo u pacientov so súčastným výskytom veľkej depresívnej poruchy a obsedantno-kompulzívnej poruchy so zvýšenám metabolickej aktivity v striate. Paroxetin vplýva na zmeny v metabolickej aktivite mozgu v závislosti od ochorenia a taktiež uvedené zmeny sú závislé od odpovede na liečbu paroxetinom (Saxena a spol., 2002). Uvedené výsledky len dokazujú, že terapeutická odpoveď na farmakologickú a/alebo psychoterapeutickú liečbu je veľmi komplexným javom. Grawe (2004) uvádza, že podľa novšej meta-analýzy efektivity rôznych psychoterapeutických metód pri depresiách ukázali nasledovné poradie, od najúčinnejších k menej účinným: párova terapia, psychodynamická psychoterapia, kognitívno-behaviorálna terapia, behaviorálna terapia, interpersonalna psychoterapia, kognitívna terapia, humanistické psychoterapie. Štúdie o neurobiologických zmenách sa ale robili hlavne pri kognitívno-behaviorálnej terapii a interpersonálnej psychoterapii.

V porovnávajúcej štúdii terapeutickej účinnosti antidepresíva (nefazodon) a psychoterapie (Cognitive Behavioral Analysis System of Psychoterapy) sa našla rôzna odpoveď u dospelých pacientov s chronickou depresiou a súčasne s prítomnosťou detskej traumy (strata rodičov v ranom detstve, fyzické alebo sexuálne zneužívanie, zanedbávanie) v porovnaní s podobnou skupinou bez detskej traumy v živote. Samotná psychoterapia bola účinnejšia ako farmakoterapia v skupine dospelých s chronickou depresiou a detskou traumou v porovnaní so skupinou pacientov s chronickou depresiou  bez detskej traumy. Taktiež nebol zistený žiadny rozdiel v kombinovanej liečbe psychoterapia a farmakoterapia v porovnaní so samotnou psychoterapiou v skupine pacientov s chronickou depresiou a detskou traumou (Nemeroff a spol., 2003). Uvedená práca je zaujímavá z pohľadu možnosti predikcie výsledkov liečby v zmysle psychoterapia a/alebo farmakologická liečba na základe poznania života pacienta (DeRubeis a spol., 2008).    Bude zaujímavú porovnať účinnosť iných druhov psychoterapie a antidepresív v liečbe tejto skupiny pacientov. Možným vysvetlením uvedených rozdielov môže byť zmenšenie objemu hipokampu u pacientov s veľkou depresívnou poruchou. Táto skutočnosť je najvýraznejšia práve v podskupine uvedených pacientov s traumou v detstve  (Vythilingam a spol., 2002). Zmenšenie objemu hipokampu je však závislé aj na celkovom počte epizód veľkej depresívnej poruchy a tiež aj na trvaní neliečenej depresie s antidepresívami (Sheline a spol., 2003; Videbech a spol., 2004). Iné štúdie tiež ukázali na negatívny vzťah medzi objemom ľavého hipokampu a počtom životných stresujúcich udalostí tri mesiace pred prvou epizódou veľkej depresívnej poruchy, ale len u mužov a nie u žien (Kronmüller a spol, 2008). Autori predpokladajú, že objemové zmeny v ľavom hipokampe nastávajú skôr ako v prípade pravého hipokampu. Pozorovanie tohto javu len u mužov môže byť dané tým, že muži majú hipokampus viac reagujúci na stres (vplyv hyperkortizolémie) ako ženy, alebo muži začínajú liečbu prvej epizódy veľkej depresívnej poruchy neskôr ako ženy, pretože liečba depresie môže zastaviť atrofiu hipokampu a stimulovať neurogenézu (Dranovsky & Hen, 2006; Kronmüller a spol, 2008). Niektorí autori predpokladajú, hlavne na základe štúdia zvieracích modelov, že obmedzená schopnosť neurogenézy v hipokampe v dospelosti sa môže tiež podieľať na vzniku depresie (Kempermann & Kronenberg, 2003). Predpokladá sa tiež, že hipokampus prispieva k vzniku depresie stratou schopnosti poskytovať vhodnú odpoveď v kontexte afektívne pozitívneho stimulu (Andersen & Teicher, 2008). Určte otázka úlohy synaptickej plasticity a pamäti závislej na hipokampe môže tiež objasniť vzťah hipokampu a veľkej depresívnej poruchy  (Neves a spol., 2008).

Veľká depresívna porucha je tiež spojená s objemovými zmenami amygdaly, štruktúry mozgu dôležitej z hľadiska emocionálnej pamäte – vnímania a zapamätania si emocionálneho materiálu (Cahill a spol., 1995; Adolphs, 2008). Zobrazovacie techniky ukázali na súvislosť medzi zvýšenou aktivitou amygdaly a závažnosťou symptómov depresie a tiež na pokles tejto aktivity v prípade úspešnej farmakoterapie (Drevets a spol., 1992; 2002). Taktiež bola zistená zvýšená odpoveď amygdaly k negatívnemu afektívnemu stimulu u pacientov s depresiou v porovnaní si zdravými jedincami. Menší objem amygdaly u pacientov s veľkou depresívnou poruchou je spojený so zvýšenou odpoveďou k afektívnemu stimulu (Hamilton & Gotlib, 2008).

Meta-analýza experimentálnych výsledkov získaných zobrazovacími technikami ukázala, že v prípade pacientov s veľkou depresívnou poruchou doteraz neliečených antidepresívami v porovnaní so zdravými jedincami je objem amygdaly zmenšený. Naopak v prípade pacientov s veľkou depresívnou poruchou liečených antidepresívami v porovnaní so zdravými jedincami je objem amygdaly zväčšený. Tieto zistenia sú v súlade s predstavami, že pri liečbe antidepresívami je zvýšená koncentrácia špecifického rastového BDNF faktoru (brain-derived neurotrophic factor), ktorý podporuje neurogenézu – rast nových neurónov a gliových buniek/oligodendrocytov a chráni amygdalu pred glukokortikoidovou toxicitou (Hamilton a spol., 2008). Ostáva otvorená otázka úlohy zmeny objemu amygdaly v neurobiológii depresie. Zmenšenie objemu amygdaly predchádza vzniku depresie (rizikový faktor), alebo ide o dôsledok depresie. Metodickým problémom je definícia amygdaly pre potreby volumetrického stanovenia, ktorá je veľmi variabilná v rôznych štúdiách. V uvedenej meta-analýze sa brali do úvahy len štúdie, kde amygdala bola definovaná nezávisle na hipokampe (Hamilton a spol., 2008). Využitie zobrazovacích techník v štúdiách amygdaly otvára potencionálne možnosť predikcie liečby depresie. Výsledky z fMRI štúdií ukazujú, že vysoká úroveň reaktivity amygdaly k emocionálnym stimulom (premietanie ľudských tvári s emocionálnym kontextom, napr. strach, šťastie, neutrálny výraz tváre, alebo počúvanie slov s emocionálnym (negatívnym) významom) odráža úspešnosť liečby veľkej depresívnej poruchy farmakologicky alebo kognitívno-behaviorálnou liečbou (Canli a spol., 2005; Siegle a spol., 2006).

Objemové zmeny v súvislosti s veľkou depresívnou poruchou boli popísané aj u predného cingulárneho kortexu (angl. anterior cingulate cortex). Ide o štruktúru mozgu dôležitú z hľadiska kognitívnej a afektívnej regulácie napr. v oblasti sociálneho správania, motivácie, pozornosti a/alebo rozhodovacieho procesu. V prípade doteraz neliečených pacientov s veľkou depresívnou poruchou s viac ako troma epizódami bola zistené zmenšenie objemu predného cingulárneho kortexu v porovnaní so zdravými jedincami v Brodmannovej oblasti 25 (angl. subcallosal gyrus (Brodmann’s area 25)), ale už nie v Brodmannovej oblasti 24sg (angl. subgenual prefrontal cortex (Brodmann’s area 24sg)), a Brodmannovej oblasti 32 (angl. paracingulate gyrus (Brodmann’s area 32)). Ani v jednej z troch uvedených oblastí predného cingulárneho kortexu sa nepotvrdil vzťah objemových zmien s vekom diagnostikovania ochorenia, dobou trvania ochorenia, rodinnou anamnézou alebo závažnosťou ochorenia (Yucel a spol., 2008)

Zo štúdie vyplynulo niekoľko zaujímavých skutočností, napr. zmenšenie objemu Brodmannovej oblasti 25 v porovnaní so zdravými jedincami sa nezistilo  u pacientov s tromi a menej epizódami veľkej depresívnej poruchy. V prípade Brodmannovej oblasti 24sg u pacientov už liečených farmakologicky (antidepresíva citalopram, fluvoxamin, paroxetin, sertralin, venlafaxin, bupropion a mirtazapin) bola pozorovaná tendencia k zmenšovaniu objemu v porovnaní s doteraz farmakologicky neliečenými pacientmi alebo zdravými jedincami (Yucel a spol., 2008).

Predchádzajúce publikované výsledky ohľadne objemových zmien predného cingulárneho kortexu, respektíve jeho častí (napr. Brodmannova oblasť 24sg) sú dosť rozporuplné, čo môže byť dané relatívne malou veľkosťou sledovanej skupiny pacientov, vekom pacientov a/alebo sledované skupiny sa líšili dĺžkou a závažnosťou ochorenia, resp. liečbou (Drevets a spol., 1997; Brambilla a spol., 2002; Bremmer a spol., 2002; Ballmaier a spol., 2004; Coryell a spol., 2005; Caetano a spol., 2006). V štúdiach bol nájdený negatívny vzťah medzi objemom šedej kôry cingulárneho kortexu a závažnosťou symptómov depresie (Caetano a spol., 2006). Niektoré štúdie naznačujú vzťah medzi objemom predného cingulárneho kortexu, inzuly a pravého temporálno-parietálneho kortexu v predikcii rýchlosti nástupu liečby antidepresívom a reziduálnymi symptómami v liečbe fluoxatinom po 8 týždňoch. Ide o oblasti mozgu so zvýšenou koncentráciou serotonínových trensportérov (Chen a spol., 2007). Podobne ako v prípade amygdaly výsledky z fMRI štúdií ukazujú, že nízka úroveň reaktivity Brodmannovej oblasti 25 k emocionálnym stimulom (počúvanie slov s emocionálnym (negatívnym) významom) odráža úspešnosť liečby veľkej depresívnej poruchy kognitívno-behaviorálnou liečbou (Siegle a spol., 2006).

Zaujímavým prípadom je porovnanie vplyvu psychodynamickej psychoterapie na hustotu serotonínových transportérov v strednom mozgu (angl. midbrain) a dopamínových transportérov v striate u pacientov s atypickou depresiou v porovnaní s pacientmi s typickou depresiou. Rozdelenie pacientov na skupinu s atypickou depresiou a typickou depresiou bolo urobené podľa definície DSM-IV. Serotonínové transportéry regulujú serotonergný prenos mechanizmom vychytávania serotonínu zo synaptickej štrbiny. Niektoré štúdie ukázali na zníženú hustotu serotonínových transportérov v strednom mozgu u pacientov s veľkou depresívnou poruchou v porovnaní so zdravými jedincami, na druhej strane iné štúdie túto skutočnosť nepotvrdili (Joensuu a spol., 2007; Herold a spol., 2006). V prípade pacientov s atypickou depresiou pomocou SPECT techniky s využitím špecifických značených ligandov bola zistená signifikantne zvýšená hustota serotonínových transportérov v strednom mozgu po skončení psychodynamickej psychoterapie v porovnaní so skupinou s typickou depresiou. Uvedený rozdiel nie je možné jednoducho vysvetliť rozdielmi v klinickom obraze depresie počas 12 mesačnej liečby meranými pomocou Hamiltonovej škály depresie nakoľko obidve skupiny pacientov odpovedali na liečbu psychoterapiou podobným poklesom skóre v Hamiltonovej škále depresie. U dopamínových transportérov nebol zistený žiadny rozdiel medzi uvedenými dvomi skupinami pacientov (Lehto a spol., 2008). Autori predpokladajú doteraz neznámy adaptačný mechanizmus u pacientov s atypickou depresiou, ktorý sa prejavuje zvýšenou biosyntézou serotonínových transportérov, alebo zvýšeným počtom serotonergných nervových zakončení, čo v obidvoch možných prípadoch vedie k zvýšeniu serotonergnej aktivity. Zvýšenie hustoty serotonínových transportérov nezodpovedá zmenám v klinickom obraze depresie hodnotenej Hamiltonovou škálou depresie. Zrejme ide o oveľa komplexnejší obraz a zvýšenie hustoty serotonínových transportérov je len jednou súčasťou komplexného mechanizmu pôsobenia psychoterapie na mozog. V prípade potvrdenia uvedených skutočností ďalšími štúdiami bude možné usudzovať či psychoterapia má podobný mechanizmus účinku ako serotonergné antidepresíva (Lehto a spol., 2008).